6. Inducción de la ovulación

Una de las primeras opciones para el tratamiento especializado de la esterilidad es la inducción de la ovulación, un procedimiento que consiste en administrar medicamentos para la fertilidad con la finalidad de estimular la actividad de los ovarios en las mujeres que no están ovulando normalmente.  

El ciclo reproductor femenino y las hormonas de la reproducción
El ciclo reproductor femenino normal es controlado principalmente por hormonas que liberan varios órganos del cuerpo. En la base del encéfalo, las glándulas del hipotálamo producen una hormona llamada hormona liberadora de gonadotropina (GnRH.). Dicha hormona estimula otra glándula conocida como glándula pituitaria, que esta situada justo debajo del  hipotálamo. La glándula pituitaria libera dos hormonas importantes que influyen en la reproducción, la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estas dos hormonas ejercen un efecto directo sobre los ovarios durante el ciclo menstrual.
Las cantidades de LH y FSH que se liberan y sus funciones específicas cambian conforme avanza el ciclo. La FSH estimula el crecimiento de pequeñas colecciones líquidas en los ovarios, conocidas como folículos. Cada folículo contiene un óvulo y produce una cantidad adicional de hormonas. La LH ayuda a la FSH a estimular la producción de estas hormonas antes y después de la ovulación. Hacia la mitad del ciclo menstrual, una elevación repentina de la LH y la FSH ocasiona la ruptura del folículo dominante y la liberación del óvulo que se encuentra en su interior. En esta etapa del ciclo la LH es la hormona más importante, ya que permite la maduración del óvulo y lo prepara para ser fecundado por el espermatozoide.

Los ovarios
Las mujeres tienen dos ovarios. Los ovarios se encuentran en la pelvis, a un costado del útero (matriz). Sus funciones principales son la  liberación de óvulos y la producción de hormonas.
Desde que una mujer nace, sus ovarios contienen miles de óvulos, cada uno rodeado de células que se desarrollan formando una pequeña vesícula o saco lleno de líquido (folículo). En las mujeres con periodos regulares y que están ovulando normalmente, uno de estos folículos crecerá cada mes hasta alcanzar un diámetro de aproximadamente 20 a 23 milímetros, después de lo cual liberará un óvulo (ovulación) que pasa a las trompas de Falopio. La fertilización se lleva a cabo en las trompas de Falopio. Después de la fertilización, el óvulo fecundado (embrión) desciende por la trompa de Falopio al útero para implantarse en su revestimiento (endometrio) y desarrollar un embarazo. Cuando no hay embarazo, el endometrio se  desprende durante el período menstrual que tiene lugar aproximadamente 14 días después de la ovulación.
 Los ovarios también producen varias hormonas; las más importantes son los estrógenos y la progesterona. Los estrógenos estimulan el crecimiento de los folículos y el desarrollo del endometrio, mientras que la progesterona,  que es liberada después de la ovulación, desempeña una función importante en la preparación del endometrio para el embarazo.

 

Infertilidad de causa hormonal
Una de las causas más comunes de infertilidad susceptible de detectarse en las mujeres es un trastorno hormonal que altera (o incluso detiene) el ciclo reproductor normal. Por ejemplo, si la secreción de las hormonas de la reproducción por la glándula pituitaria o el hipotálamo es insuficiente o desproporcionada, los folículos no se desarrollarán adecuadamente y la ovulación no se llevará a cabo. Esto se conoce como infertilidad “anovulatoria”. Una de las causas más comunes de la infertilidad anovulatoria es el síndrome de ovario poliquístico, que consiste en un trastorno de las hormonas ováricas.
Además, hay algunas mujeres que presentan ciertos trastornos más raros del hipotálamo o de la glándula pituitaria y que no producen gonadotropinas (o GnRH) en absoluto; dichas mujeres no experimentan el desarrollo folicular necesario para la ovulación. En dichos casos, la ovulación puede inducirse con medicamentos para la fertilidad, los cuales pueden administrarse  en tabletas o mediante una serie de inyecciones de gonadotropinas. La inducción de la ovulación es una de varias opciones terapéuticas para el tratamiento de la infertilidad. El tratamiento se basa en la estimulación de los ovarios para producir un solo folículo maduro o para inducir la ovulación, permitiendo que la fecundación ocurra en forma natural mediante el coito.

¿Quién necesita el tratamiento?

a- Las mujeres con trastornos hormonales. La liberación inadecuada o desproporcionada de FSH o LH por la glándula pituitaria generalmente implica que la mujer no produzca óvulos cada mes y, en consecuencia, que no presente ovulación. Al mismo tiempo pueden presentarse irregularidades del período menstrual o ausencia de menstruación. Además, hay algunos trastornos hormonales menos comunes que se caracterizan por la ausencia de producción de gonadotropinas. Uno de estos trastornos es una condición conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico (cuya causa se desconoce en algunos casos). Esta ausencia total de producción de gonadotrofinas también  puede ser ocasionada por la cirugía o la radioterapia para tratar tumores de la glándula pituitaria. Dentro de esta categoría se encuentran las mujeres cuyo peso corporal es mucho bajo de lo normal, aunque en estos casos el problema generalmente es reversible. Por ejemplo, se ha encontrado que algunas maratonistas padecen infertilidad causad por el hipogonadismo hipogonadotrópico. En dichos casos, la mejor medida para garantizar un embarazo sano consiste en aumentar de peso.

b- Mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Una de las causas por las cuales las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) no pueden embarazarse es la ausencia de ovulación. El problema normalmente puede resolverse mediante el tratamiento con medicamentos para la infertilidad, ya sea con tabletas o con gonadotrofinas inyectables. Sin embargo, los médicos tratan de cerciorarse de que no existan otros factores que afecten la fertilidad, por lo que generalmente se practican otras pruebas a las mujeres con PCOS y a sus parejas.


Medicamentos para la infertilidad

Citrato de Clomifeno.
El medicamento más común que se utiliza para inducir la ovulación es el citrato de clomifeno bajo un régimen de una tableta durante cinco días a partir del segundo al quinto día de la menstruación. Los resultados demuestran que cuatro de cada cinco mujeres que reciben clomifeno logran ovular, pero sólo una de cada tres, aproximadamente, se embaraza.
Generalmente la dosis inicial es de 50 miligramos, la cual puede incrementarse hasta llegar a 100 miligramos. El clomifeno puede ocasionar una alteración de las caracteristicas del  flujo cervical necesario para el ascenso de los espermatozoides. Una prueba post-coito puede revelar al médico el grado de sobrevivencia de los espermetazoides en el tracto genital y si el clomifeno la ha alterado. Se han reportado efectos secundarios con el clomifeno, principalmente trastornos estomacales e intestinales, bochornos, indigestión gaseosa, dolor de cabeza, vértigo, depresión y malestar en el pecho. Cuando se induce la ovulación con medicamentos para la fertilidad, se corre el riesgo de un embarazo múltiple. En la concepción natural no asistida el riesgo es de aproximadamente uno en ochenta; en la ovulación inducida es de aproximadamente uno en veinte. Los medicamentos para la fertilidad no aumentan el riesgo de defectos de nacimiento.

Gonadotrofinas.
Aunque el clomifeno es un medicamento útil para muchas mujeres con problemas de esterilidad, no siempre resulta eficaz o adecuado, especialmente en las mujeres con PCOS. Por lo tanto, si el clomifeno no ha sido eficaz en un plazo de aproximadamente 2 a 6 meses, generalmente es necesario realizar otros estudios y prescribir tratamientos alternativos. Las preparaciones de gonadotrofina se obtienen de la orina de seres humanos, la cual proporciona distintas cantidades de FSH y LH. Recientemente se han producido preparaciones sintéticas de gonadotropina utilizando métodos biotecnológicos modernos. Estas nuevas preparaciones pueden administrarse por inyecciones subcutáneas (debajo de la piel) en lugar de administrarse mediante las inyecciones intramusculares más profundas que se necesitan para las preparaciones originales. Las gonadotrofinas son preparaciones útiles en las mujeres con una liberación anormal de FSH y LH de la glándula pituitaria.
El tratamiento con gonadotropinas generalmente inicia algunos días después del comienzo de un período. En las mujeres que no presentan periodos, primero debe llevarse a cabo un monitoreo por ultrasonido; la menstruación puede inducirse mediante un tratamiento con progesterona. La dosis de gonadotropinas administrada puede variar de una paciente a otra dependiendo de la respuesta de los ovarios al tratamiento. Las inyecciones pueden administrarse diariamente o día por medio.


Monitoreo del tratamiento
El tratamiento para inducir la ovulación permite la ovulación normal y la posibilidad de concebir en forma natural a las mujeres cuya infertilidad es de origen hormonal. En consecuencia, la programación del coito de tal forma que coincida con la ovulación establecida mediante el  tratamiento es crucial para el éxito del mismo. Así, el monitoreo de la respuesta al tratamiento es una parte vital del programa, para aumentar al máximo las posibilidades de un embarazo satisfactorio y minimizar los riesgos. Mediante el monitoreo cuidadoso puede prevenirse el desarrollo de demasiados óvulos y reducir el riesgo de embarazo múltiple y desarrollo del “síndrome de hiperestimulación ovárica” (OHSS) (ver más adelante). Un ciclo de tratamiento puede suspenderse cuando existe el riesgo de que ocurra cualquiera de estas condiciones.
La mejor forma de monitorear la respuesta de los ovarios es el examen por ecogrfía. El examen puede realizarse ya sea en la parte inferior del abdomen, en cuyo caso es necesario que la vejiga esté llena, o mediante  una sonda transvaginal, que es el método más común. Cualquiera que sea el método que se utilice, el examen mostrará en la pantalla de ultrasonido el número de folículos que están creciendo en cada ovario. Cada folículo debe contener un óvulo. Se considera que el óvulo está listo para la ovulación cuando alcanza un diámetro de por lo menos 18 milímetros. De igual forma, el revestimiento de la matriz (endometrio) se prepara para recibir al embrión aumentando su grosor, que debe ser de por lo menos 8 milímetros en el momento de la ovulación.
En muchas clínicas se miden los niveles sanguíneos de hormonas como un complemento del ultrasonido. El nivel de estrógeno es el parámetro más importante, ya que indica el grado de crecimiento de los folículos. Sin embargo, sólo el ultrasonido puede revelar el número de folículos existentes.
Hacia la mitad del ciclo natural, en las mujeres sanas, la glándula pituitaria secreta una mayor cantidad de LH que estimula al folículo dominante para liberar el óvulo contenido en su interior. El tratamiento para inducir la ovulación imita este proceso natural mediante la inyección de otra hormona conocida como gonadotropina coriónica humana (hCG). Esta preparación se administra cuando el ovario contiene uno o más folículos maduros. La acción de la hCG tarde de 36 a 38 horas en manifestarse, por ésta razón, si se administra en la mañana, la ovulación puede esperarse durante la tarde y la noche.
Precisamente esa noche y la siguiente constituyen el mejor momento para el coito. El coito dos o tres veces a la semana generará una cantidad de esperma suficiente para la fertilización del óvulo en el momento de su liberación. Parece que los periodos prolongados de abstinencia sexual empeoran el funcionamiento de los espermatozoides. Muchos pacientes consideran que el monitoreo intensivo puede afectar mucho la espontaneidad de su vida sexual. Una breve interrupción del tratamiento por uno o dos meses puede reducir la presión y permitir una relación sexual más relajada.
Los médicos pueden confirmar la ovulación mediante una prueba de sangre para medirle nivel de progesterona realizada aproximadamente siete días después de la ovulación.
 

La inducción de ovulación paso a paso

  1. Farmacoterapia para estimular la maduración de un solo óvulo                                    
    - Administración de citrato de clomifeno o de gonadotrofinas para estimular el crecimiento de uno a tres folículos como máximo

  2. Monitoreo del tratamiento para medir el crecimiento de los folículos, individualizar las dosis del medicamento y prevenir efectos secundarios serios
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    Mediante examen por ecografía transvaginal
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    En ocasiones por determinación  del nivel de estrógeno en muestras de sangre
  1. Administración de hCG cuando un folículo alcanza un diámetro de por lo menos 17 mm 
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    La hCG estimula la maduración y liberación final del folículo dominante
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    Cuando se han  desarrollado más de 3 folículos > 15 mm, se puede suspender la administración de hCG para prevenir efectos secundarios serios como OHSS y embarazo múltiple
  1. El coito se programa para 5 a 18 horas, o la IUI se programan para efectuarse 36 – 44 horas después de la inyección de hCG
  2. Prueba del embarazo a los 14 días de la ovulación

 

Efectos secundarios del tratamiento 
Los efectos secundarios del clomifeno o las gonadotropinas son raros y de corta duración. Se ha expresado cierta preocupación en relación a la administración prolongada de clomifeno; se considera seguro el tratamiento a corto plazo con un monitoreo estrecho. Sin embargo, la inducción de al ovulación en general implica dos riesgos importantes, el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS) y el embarazo múltiple. Cuando en el ultrasonido se detecta un riesgo de que ocurra cualquiera de estas condiciones, los médicos generalmente suspenden el ciclo de tratamiento y no proceden  a inyectar la hCG.

Síndrome de hiperestimulación ovárica.
El  OHSS es una condición rara que ocurre cuando crecen demasiados folículos y que ocasiona distensión abdominal, malestar, náuseas y en ocasiones dificultad para respirar. En casos extremos es necesaria la hospitalización de la paciente. El OHSS es una condición que puede llegar a ser muy seria, pero que puede evitarse mediante un monitoreo cuidadoso.

Embarazo múltiple.
El monitoreo por ultrasonido puede revelar si se están desarrollando más de tres folículos hasta el punto de madurez. De ser así, el tratamiento debe suspenderse debido al mayor riesgo de un embarazo múltiple. Los estudios demuestran que los embarazos múltiples se asocian a un  aumento del riesgo de aborto y parto prematuro.

¿El bebé será sano?
El riesgo de sufrir un aborto o de tener un bebé anormal es el mismo con la inducción de la ovulación que con la concepción natural. Los riesgos al respecto dependen de la edad de la madre y de factores genéticos. Si usted se embaraza después de éste tratamiento, no es necesario que siga ninguna indicación especial; el embarazo se desarrolla en forma natural. El tratamiento no afecta en modo alguno el parto ni el amamantamiento.
Actualmente los médicos recomiendan el consumo de suplementos de ácido fólico a todas las mujeres que desean concebir para reducir el riesgo de un defecto de nacimiento del bebé.

¿Cuáles serán las probabilidades de éxito?
Es difícil  estimar las probabilidades de tener un  bebé sano después de cualquier tipo de tratamiento de concepción asistida, pues dependen mucho de la edad de la mujer, la causa de la esterilidad y la presencia de otros problemas (como por ejemplo, una cuenta baja de espermatozoides en el hombre). Cabe mencionar que la probabilidad de concebir después de un ciclo de tratamiento es de 12 a 25 % en promedio, de 1:7 a 1:4. Por eso, a menudo se requiere más de un ciclo de tratamiento para lograr un embarazo. Sin embargo, debido  a que los índices  de éxito pueden variar de una clínica a otra, y en vista de que cada mujer presenta problemas individuales, lo mejor es evaluar las probabilidades de éxito en la clínica en donde se llevará a cabo el tratamiento. El índice  de éxito del tratamiento es cada vez más alto, incluso en los casos más difíciles, y las cifras demuestran una mayor probabilidad de éxito con ciclos de tratamiento sucesivos.    

Citrato de Clomifeno

Antecedentes
El Citrato de Clomifeno se ha utilizado para la inducción de ovulación por muchos años. El Citrato de Clomifeno funciona como una sustancia antiestrogénica, impidiendo la comunicación normal entre los ovarios y el eje del hipotálamo y la glándula pituitaria. Ya que el receptor de estrógeno se encuentra obstruido por el medicamento, la glándula pituitaria percibe menos estrógeno presente, y segrega aún más FSH (hormona estimuladora de folículos) para estimular el ovario. Esto resulta en el reclutamiento y el desarrollo de los óvulos y eventualmente la ovulación.

El efecto antiestrogénico de Clomifeno también puede afectar la acción del estrógeno que prepara el revestimiento del endometrio, tal como la producción de secreción cervical. El efecto final en estos órganos es en general un equilibrio entre el aumento en la producción de estrógeno debido a la estimulación ovárica y el efecto antiestrogénico de Citrato de Clomifeno.

Indicación:
El Clomifeno esta indicado para el tratamiento de la disfunción ovárica, que incluye pacientes con anovulación, oligo-ovulación, fase luteal defectuosa, y aquellos que requieren inseminaciones reguladas, o inseminaciones con esperma donado. El Clomifeno se comienza normalmente entre el día 2 al 5 del ciclo menstrual, contando el primer día de flujo como el primer día. El medicamento se toma en general por las noches, en forma de tabletas, por 5 días. La mayoría de los pacientes responden con una o dos tabletas diarias (50-100mg).

 

En ocasión se requiere hasta 250mg para lograr la ovulación. La reacción a la terapia de Clomifeno se debe observar para asegurar que se logre el efecto apropiado. Normalmente es nuestra práctica comenzar Clomifeno entre el día 3 a 7 del ciclo, con el uso de un LH (hormonas Luteinizante) kit a partir del día 11 del ciclo.
Una ecografía y una prueba de Estradiol se obtienen normalmente en el día 13 del ciclo. Si existe un folículo dominante adecuado, junto con un nivel adecuado de Estradiol, y un buen efecto biológico en el revestimiento del endometrio, es entonces que HCG se administra en forma intramuscular.
Este último medicamento substituye la secreción natural de LH del cuerpo. Comúnmente la ovulación ocurre en 30-50 horas a partir de esta inyección.

Efectos secundarios:
La tasa de nacimientos múltiples con Clomifeno se estima entre 7 a 10%. La mayoría de embarazos múltiples son mellizos. Otros efectos secundarios que se han descripto son: cambios de humor, calores repentinos, dolores de cabeza, y visión borrosa..

¿Incrementa el Clomifeno el riesgo de defectos
congénitos?

Los medicamentos que inducen la ovulación no están asociados con un aumento en el riesgo de defectos congénitos.
 

Riesgos a largo plazo
Recientemente, varios estudios han sugerido una posible relación entre el cáncer de ovario y el uso de drogas que inducen la ovulación. Aunque los datos sugieren que las mujeres infértiles, particularmente las mujeres que toman drogas para la infertilidad, tienen un riesgo más alto de cáncer de ovario, no se sabe si las drogas en sí mismas son la causa del incremento del riesgo. Es importante que las mujeres que estén considerando el uso de drogas que inducen la ovulación, discutan los beneficios y riesgos potenciales con su doctor. La opinión del Centro es que todas las drogas para la infertilidad se deben usar prudentemente bajo observación adecuada y por un tiempo limitado.

 

Terapia con Gonadotrofinas

Antecedentes
Las gonadotropinas son hormonas proteínicas producidas por la glándula pituitaria en la mujer y el hombre. Estas son la Hormona Estimuladora de Folículos (FSH) y la Hormona Luteinizante (LH). En la mujer, el FSH promueve la maduración de los folículos ováricos y los óvulos que ellos contienen. Las células que forran cada folículo producen estrógeno, que a su vez fomentan el crecimiento del revestimiento uterino (endometrio), para así crear un ambiente favorable para la implantación del embrión. El estrógeno también estimula las glándulas cervicales a producir el moco cervical por el cual debe pasar el esperma en tránsito al óvulo que lo espera en la porción distal de la trompa de Falopio. LH se secreta en pequeñas cantidades en forma pulsátil hasta la ovulación, cuando se libera una gran cantidad (efusión de LH). Concentraciones bajas de LH ayudan a promover y sustentar el desarrollo del nuevo corpus luteum que se ha formado del folículo contraído, después de la ovulación.

 

Metodología
Antes de seleccionar el régimen de gonadotropina apropiado, las hormonas FSH, LH, y Prolactina se miden en el primer o segundo día del ciclo menstrual. Esta evaluación le permite al doctor seleccionar el régimen ideal y la dosis óptima para lograr la estimulación óptima.


Efectos Secundarios
De acuerdo con la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, los principales efectos secundarios son los siguientes:

  • Hiperestimulación Ovárica (OHSS) - ocurre en 1 a 5% de los ciclos, el riesgo de OHSS aumenta en mujeres con síndrome ovario poliquístico y en los ciclos donde se ha concebido. Cuando es severo, puede causar coágulos sanguíneos, daño al riñón, torsión ovárica, y colección de fluido en el pecho y el abdomen. En casos severos, se requiere hospitalización para observar la ingestión y excreción de fluidos y para instituir un tratamiento apropiado. Mientras que no se es totalmente prevenible, la observación cuidadosa de los pacientes sometidos a la estimulación folicular minimizará esta complicación potencialmente seria. El ciclo se cancelará antes de administrar HCG, en aquellos que reaccionan exageradamente a la droga.
  • Gestación Múltiple - hasta un 20% de embarazos que resultan a causa de las gonadotropinas son múltiples, en contraste a 1-2% en la población general.
  • Torsión anexial - en menos de 1% el ovario estimulado puede torcerse en sí mismo cortando su propia circulación.

Riesgos a largo plazo
De acuerdo con la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, estudios recientes sugieren una relación entre el cáncer de ovario y el uso de drogas que inducen la ovulación. Aunque los datos sugieren que las mujeres infértiles, particularmente las mujeres que toman drogas para la infertilidad, tienen un riesgo más alto de cáncer de ovario, no se sabe si las drogas en sí mismas son la causa del incremento del riesgo. La opinión del Centro es que todas las drogas para la infertilidad se deben usar prudentemente bajo observación adecuada y por un tiempo limitado.Preguntas sobre su seguro médico:Nuestra administración la asistirá a determinar que extensión abarca su póliza para el ciclo de tratamiento prescripto. Se le recomienda que llame a su compañía de seguro para clarificar sus beneficios antes de iniciar el tratamiento.